干細胞療法：2024年多發性硬化癥的治療現狀與研究進展

近幾十年來，隨著多種治療藥物的開發，多發性硬化癥(MS)治療領域發生了革命性進展，這些藥物顯著減輕了癥狀并減緩了疾病進展。盡管有許多藥物可用于治療MS，但它們主要側重于阻止疾病進展和改善癥狀，想要實現髓鞘再生和神經元再生難度很大。

在此背景下，干細胞療法的潛力逐漸受到重視，它憑借固有的多能性和分化為多種細胞類型能力，讓其處于神經再生醫學研究先鋒地位，這為MS復雜挑戰提供了廣闊前景，也為MS患者帶來新希望。

目前關于MS的研究主要集中在特定類型干細胞或特定MS亞型，對臨床前和臨床研究全面評估以及安全性和局限性的深入討論缺乏足夠重視。因此，Wu等通過本次綜述為干細胞治療MS進一步發展提供深刻見解和指導，促進其更廣泛的應用和整合。

每一種干細胞都具有其獨特特性，對治療應用的貢獻不同，凸顯了干細胞療法在臨床領域的多樣性和多功能性。干細胞一個關鍵特性是它們能夠轉變為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，這為神經組織修復提供了可行策略。下文列舉了部分干細胞治療MS的案例。

一、造血干細胞(HSCs)在MS中的應用

1.HSCs治療機制

目前有2個主要假設來解釋其功效。第1個是廣泛接受的假設，HSCs移植MS成功因素源于其“重置”免疫系統能力，這一更新過程重新建立了免疫耐受和調節功能，有效抑制了患者的自身免疫活動。對HSCs移植效果的另一種解釋可能涉及預處理方案中T細胞的長期消耗，導致持續免疫靜止，消除了顯著的自身免疫活性。

2.HSCs移植臨床證據

1997年Fassas等首創了這種方法，將外周血HSCs移植應用于進展型MS患者，移植后通過斯克里普斯神經功能評定量表(SNRS)評估發現神經功能有所改善，表明外周血HSCs移植相對安全，不會加重病情，這一發現給后續HSCs治療MS提供了研究方向。

最近一項研究評估了自體HSCs治療507名MS患者的臨床效果，這項全面單中心研究包括414名RRMS患者和93名SPMS患者，所有患者均接受非清髓性自體HSCs移植，報告5年生存率高達98.8% (99)。

3.HSCs移植臨床安全性

目前關于HSCs移植MS成功案例有很多，也強調了固有風險，其中免疫排斥對HSCs移植構成了重大障礙，特別是對于免疫反應過度活躍的MS患者，移植后GvHD仍然是HSCs移植治療失敗和死亡率增加的主要原因。

有研究發現，通過移植前評估供體來源的HSCs表達標記物（例如IL-12和IFNγ），可以促進預測免疫排斥反應發生，從而提高HSCs移植的有效性和安全性。

二、間充質干細胞(MSCs)在MS中的應用

1.MSCs治療機制

盡管MSCs帶來的治療益處確切機制尚有待完全闡明，但已有研究表明，MSCs能遷移到受損的中樞神經系統，減輕損傷嚴重程度，增加病變區域少突膠質細胞譜系細胞的存在，從而促進功能恢復。

MSCs可分泌多種細胞因子，促進少突膠質細胞和神經元發育，在髓鞘再生中能發揮至關重要作用。MSCs還可通過抑制T細胞增殖和激活、減少炎癥細胞因子的產生以及調節巨噬細胞反應，發揮抗炎功能。

2.MSCs臨床證據

國際間充質干細胞移植研究小組(IMSCTSG)啟動了一項I/II期試驗，以評估自體MSCs治療MS患者的療效，參與者被分為兩組，一組接受自體BM-MSCs靜脈輸注，另一組接受匹配的安慰劑。該試驗結果表明，接受MSCs治療的MS患者在治療后6個月內新病灶數量減少，病灶體積顯著減小。

Petrou等探討了一項MSCs治療RRMS和進展性MS患者的安全性和臨床療效，經過對48名MS患者為期14個月研究后，發現接受MSCs移植的患者中沒有與治療相關的嚴重安全問題。與安慰劑組相比，MSCs移植受試者疾病復發率明顯降低，并且在影像學和認知測試中表現出更有益的治療效果。

3.MSCs移植臨床安全性

關于治療安全性，多項研究均已證實了MSCs移植MS患者的總體安全性，臨床數據顯示，僅報告了一些潛在的輕微副作用，包括發燒和頭痛等，未發現與MSCs移植相關的嚴重不良事件。

三、神經干細胞(NSCs)在MS中的應用

1.NSCs治療機制

NSCs移植后，被發現定位于中樞神經系統發炎區域的血管周圍，有效抑制了T細胞增殖和樹突狀細胞成熟。最近的臨床前研究結果表明，它們的治療作用主要通過免疫調節、增強神經保護和恢復內部穩態來介導。

2.NSCs臨床證據和安全性

NSCs治療MS臨床研究尚未達到廣泛熱衷階段。一項評估SPMS同種異體NSCs移植的可行性、安全性和耐受性研究，對15名患者進行了一年隨訪。結果表明，接受腦室內NSCs注射以及免疫抑制治療的患者沒有出現與治療相關的死亡或嚴重不良事件。

另一項非隨機、開放標簽I期臨床試驗中，以單劑量移植的方式，將NSCs移植到進行性MS患者脊髓中，這些細胞源自流產胎兒腦組織。試驗結果報告了參與者疾病生物標志物的積極變化，沒有任何與治療相關副作用，術后3個月，在患者腦脊液中觀察到神經營養因子和抗炎因子顯著增加，表明移植NSCs具有潛在神經保護作用。

這些令人信服的結果，證實了NSCs在治療MS方面的持續安全性和治療潛力，但NSCs有限的可用性給廣泛臨床應用帶來了挑戰，這也促使了學者們去探索更容易獲得的NSCs來源。

總 結：多發性硬化癥傳統療法受到副作用和療效限制，與能促進神經再生、神經保護和免疫調節的干細胞療法形成鮮明對比，隨著干細胞療法的快速發展，未來可能會改變多發性硬化癥治療格局。

盡管這些干細胞在多發性硬化癥治療中取得了初步成功，但仍然存在重大挑戰，包括神經誘導分化的調節、免疫排斥和倫理監督，后續的研究不僅需要完善這些領域，還需要探索聯合療法以提高治療效果。

參考資料：

Lei Wu, Jing Lu, Tianye Lan, Dongmei Zhang, Hanying Xu, Zezheng Kang, Fang Peng and Jian Wang.Stem cell therapies: a new era in the treatment of multiple sclerosis.DOI 10.3389/fneur.2024.1389697.